Dược lực học

Hoạt động antiandrogen

Abiraterone, chất chuyển hóa hoạt động của abiraterone acetate, ức chế CYP17A1, biểu hiện dưới dạng hai enzyme, 17α-hydroxylase (IC50 = 2,5 nM) và 17,20-lyase (IC50 = 15   nM) (khoảng 6 lần chọn lọc ức chế 17α-hydroxylase hơn so với 17,20-lyase) [27][28] được biểu hiện ở các mô khối u tinh hoàn, tuyến thượng thận và tuyến tiền liệt. CYP17A1 xúc tác hai phản ứng tuần tự: (a) Chuyển đổi Pregnenolone và progesterone thành các dẫn xuất 17α-hydroxy của chúng bằng hoạt động 17α-hydroxylase của nó, và (b) Hình thành tiếp theo của dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione, tương ứng, bằng hoạt động 17,20-lyase của nó.[29] DHEA và androstenedione là các androgen và là tiền chất của testosterone. Ức chế hoạt động CYP17A1 của abiraterone acetate do đó làm giảm mức độ lưu chuyển của các androgen như DHEA, testosterone và dihydrotestosterone (DHT). Abiraterone acetate, thông qua chất chuyển hóa abiraterone, có khả năng làm giảm mức testosterone lưu chuyển xuống dưới 1 ng/dL (nghĩa là không thể phát hiện) khi được bổ sung cho cắt tinh hoàn.[27][30] Các nồng độ này thấp hơn đáng kể so với nồng độ đạt được chỉ bằng cách cắt tinh hoàn (~ 20 ng/dL).[30] Việc bổ sung abiraterone acetate cho cắt tinh hoàn đã được tìm thấy là làm giảm DHT từ 85%, DHEA từ 97 đến 98% và androstenedione 77 đến 78% so với chỉ cắt tinh hoàn.[30] Theo tác dụng chống ung thư của nó, abiraterone acetate làm giảm trọng lượng của tuyến tiền liệt, túi tinh và tinh hoàn.[31]

Abiraterone cũng hoạt động như một chất đối kháng một phần của thụ thể androgen (AR) và là chất ức chế các enzyme 3β-hydroxapseoid dehydrogenase (3β-HSD), CYP11B1 (steroid 11β-hydroxylase), CYP21A2 (Steroid 21-hydroxylase) CYP450 (ví dụ, CYP1A2, CYP2C9 và CYP3A4).[24][32][33][34] Ngoài abiraterone, một phần hoạt động của thuốc đã được tìm thấy là do một chất chuyển hóa hoạt động mạnh hơn, δ 4 -abiraterone (D4A), được hình thành từ abiraterone bởi 3β-HSD.[35] D4A là một chất ức chế CYP17A1, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase / Δ 5-4 isomerase, và 5α-reductase, và cũng đã được thấy là hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh của AR, có thể so sánh với chất đối kháng mạnh enzalutamid.[35] Tuy nhiên, chất chuyển hóa giảm 5α ban đầu của D4A, 3-keto-5α-abiraterone, là chất hoạt hóa của AR, và thúc đẩy tiến triển ung thư tuyến tiền liệt.[36] Sự hình thành của nó có thể bị chặn bằng cách sử dụng đồng thời dutasteride, một chất ức chế 5α-reductase mạnh và chọn lọc.[36]

Hoạt động estrogen

Đã có sự quan tâm trong việc sử dụng abiraterone acetate để điều trị ung thư vú do khả năng hạ thấp mức estrogen.[37] Tuy nhiên, abiraterone đã được tìm thấy hoạt động như một chất hoạt hóa trực tiếp của thụ thể estrogen và gây ra sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú người trong ống nghiệm.[37] Nếu abiraterone acetate được sử dụng trong điều trị ung thư vú, nó nên được kết hợp với một chất đối kháng thụ thể estrogen như Fulvestrant.[37] Mặc dù có đặc tính chống ung thư và estrogen, abiraterone acetate dường như không tạo ra nở vú như một tác dụng phụ.[38]

Các hoạt động khác

Do ức chế sinh tổng hợp glucocorticoid, abiraterone acetate có thể gây thiếu hụt glucocorticoid, chứng tăng aldosterone và các tác dụng phụ liên quan.[39] Đây là lý do tại sao thuốc được kết hợp với prednison, một corticosteroid, phục vụ như một phương tiện thay thế glucocorticoid và ngăn ngừa tăng aldosterone.[40]

Abiraterone acetate, cùng với galeterone, đã được xác định là một chất ức chế sulfotransferase (SULT2A1, SULT2B1b, SULT1E1), tham gia vào sulfat hóa DHEA và các steroid cùng các hợp chất nội sinh khác, với các giá trị Ki trong phạm vi tiểu vi phân tử.[41]

Dược động học

Sau khi uống, abiraterone acetate, dạng tiền dược trong chế phẩm thương mại, được chuyển thành dạng hoạt động, abiraterone. Chuyển đổi này có khả năng là qua trung gian esterase và không qua trung gian CYP. Uống cùng với thực phẩm làm tăng sự hấp thụ của thuốc và do đó có khả năng dẫn đến phơi nhiễm tăng và biến đổi cao; Thuốc nên được uống khi bụng đói ít nhất một giờ trước hoặc hai giờ sau khi ăn. Thuốc có liên kết với protein cao (> 99%) và được chuyển hóa ở gan bởi CYP3A4 và SULT2A1 thành các chất chuyển hóa không hoạt động. Thuốc được bài tiết qua phân (~88%) và nước tiểu (~5%), và có thời gian bán hủy cuối cùng là 12 ± 5 giờ.[23]